對於藥物臨床試驗數據的質疑：以PLATO研究為例

【30秒重點】

• 吃替格瑞洛（Brilinta）的人，不要因為這篇自行停藥，有疑問和心臟科醫師討論。
• 阿斯特捷利康的PLATO試驗比較替格瑞洛和保栓通（Plavix），結果顯示替格瑞洛能顯著減少心血管死亡、心肌梗塞和中風。
• 《英國醫學期刊》的報導質疑這項試驗的數據，作者說仔細檢查就會發現許多不一致。
• 作者因此不相信藥廠臨床試驗的結論，這是作者觀點。

2024/12/25

數據經不起檢驗，所以我不相信臨床試驗結論。畢竟只要願意花時間仔細檢查臨床試驗數據，便可發現處處充滿不一致，總是牛頭不對馬嘴。

魔鬼藏細節，需要想像力。

以下是個例子，專業人士會懂。

Doubts over landmark heart drug trial: ticagrelor PLATO study

AstraZeneca的PLATO（PLATelet inhibition and patient Outcomes）臨床試驗主要是為了比較ticagrelor（美國稱為Brilinta; 歐洲稱為Brilique）與clopidogrel（商品名：Plavix）在急性冠狀動脈綜合症（ACS）患者中的療效和安全性。具體來說，這項試驗旨在證明ticagrelor在預防心血管事件上的優越性，評估ticagrelor與clopidogrel在減少ACS患者心血管死亡、心肌梗塞（MI）和中風發生率方面的效果。

試驗結果顯示，ticagrelor能夠顯著降低這些事件的發生率。

至於安全性評估，試驗也考察了兩種藥物在出血風險等安全性方面的表現。雖然ticagrelor在某些非手術相關的出血事件中顯示出增加，但整體來看，PLATO定義的主要出血事件率與clopidogrel相比並無顯著增加。

PLATO試驗包括了來自43個國家約18,000名患者的廣泛人口樣本，涵蓋了ST段抬高和非ST段抬高的ACS患者，無論是否接受侵入性治療。

此試驗的結果對ticagrelor的全球批准和臨床指南的更新起到了重要作用，特別是它展示了在心血管死亡率上的顯著減少，這是ticagrelor相對於clopidogrel的主要優勢之一。

PLATO研究者2009年在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）上發表文章稱，在12個月時，與 clopidogrel (Plavix) 相比，替格瑞洛（ticagrelor）組患者的主要終點--因血管原因、心肌梗死或中風死亡的風險從11.7%降低至9.8%，相對風險降低了16%。

然而，儘管取得了這些結果，該公司首次申請FDA批准還是失敗了。一項亞組分析發現，在美國，替格瑞洛患者的結局比隨機分配接受氯吡格雷的患者差-主要終點風險高27%

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美國司法部的民事調查是由約翰霍普金斯大學的兼職教師維克托Serebruany指導的，可以說是柏拉圖最早和最持久的批評者，FDA在批准前的審議中尋求幫助。Serebruany最初對試驗結果印象深刻，但在注意到數據中的不一致和異常後，他開始懷疑。2012年9月，他以政府名義起訴阿斯利康向美國提交「虛假和欺詐性數據」。

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在司法部調查後的幾年裡，許多觀察性和隨機研究都未能複製PLATO的結果，導致一些心臟病專家質疑替格瑞洛在臨床實踐中的地位。

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在PLATO試驗之後，貝茨在接受英國醫學雜誌採訪時說：「我越來越感到不安的是，一次又一次的審判在任何方面都沒有明顯的積極作用。」例如，在阿斯利康資助的一項主要針對日本患者的試驗中，替格瑞洛患者的表現比氯吡格雷患者差，9.0%的患者出現主要終點，而氯吡格雷患者為6.3%。...

其他人則指出了一個更令人擔憂的可能性：PLATO的結果從一開始就不可信。這些批評者認為，美國的數據並不是一個偏差，而是實際上比匈牙利和波蘭等其他國家更可靠。他們強調，阿斯利康本身對PLATO進行了數據監測，但由第三方合同研究組織（CRO）監測的研究中心除外。在四個完全由非申辦者人員監測的國家-喬治亞，以色列，俄羅斯和美國-替格瑞洛表現更差。

一位來自東歐的PLATO研究中心首席研究員在接受《英國醫學雜誌》採訪時說，他在看到喬治亞和俄羅斯之間以及匈牙利和波蘭之間的結果大相逕庭後，對總體結果表示懷疑。在喬治亞和俄羅斯，結果在數值上支持氯吡格雷。在匈牙利和波蘭，阿斯利康監測，替格瑞洛的好處比氯吡格雷是戲劇性的。「我記得這個區域分析...沒有理由出現這種差異。

《英國醫學雜誌》還發現，撰寫該分析報告的兩名「高級學術統計學家」之一--凱文卡羅爾，該論文的主要作者--是阿斯利康的前首席統計學家，在該公司工作了20多年。正是卡羅爾代表阿斯利康在FDA 2010年諮詢委員會會議上介入了PLATO結果。

該文件將卡羅爾列為「獨立統計顧問」，並在他離開阿斯利康的同一年提交出版，但沒有透露他以前的工作。

卡羅爾告訴英國醫學雜誌，「[關於] CRO，這是仔細調查，」但接著說，「分析CRO與阿斯利康是絕對沒有意義的」，「我們沒有報告分析CRO與阿斯利康的結果。」他為自己向《生物製藥研究統計》發表的聲明辯護說，他沒有任何可能構成利益衝突或明顯利益衝突的從屬關係或財務參與，他告訴《英國醫學雜誌》，在提交這篇文章之前，「阿斯利康的所有財務利益都已在2012年6月被處理掉」。這篇文章於當年8月提交出版。

使用Serebruany首先從FDA獲得的試驗數據集，隨後通過BMJ的信息自由要求進行驗證-其中包含裁定前和裁定後的判斷-我們還發現了20個死亡類別決定之間的不平衡，裁定委員會在「重大」分歧中最終無法解決：17個在氯吡格雷組中，而只有3個在替格瑞洛組中。這種差異引發了揭盲可能性的問題。

儘管對20例死亡存在未解決的分歧，但記錄了最終裁定後死亡原因分類。但在6例病例中，與現場調查人員提供的死因歸因相比，事件是否符合主要終點定義發生了變化。在每一種情況下，BMJ發現歸屬的變化有利於替格瑞洛。

當PLATO的結果首次公布時，臨床醫生對替格瑞洛明顯的死亡率益處感到震驚。FDA諮詢委員會的會議記錄顯示了這些數據的說服力：至少有兩位顧問表示，他們投票批准是因為整體死亡率的好處。

隨著Serebruany最初的樂觀情緒轉變為對試驗數據完整性的深深懷疑，他開始聯繫世界各地的PLATO研究中心調查人員，請求他們協助核實死亡數據。許多國家進行了合作，有些國家，如墨西哥和加拿大，甚至分享了原始審判文件。但記錄並不總是匹配的。

在東南亞的一個地點，一名PLATO調查員在BMJ看到的一封電子郵件中寫道：「我們的PLATO患者沒有死亡。這幾乎是肯定的」。但根據提交給FDA並由BMJ審查的數據，該研究中心發生了4例死亡（氯吡格雷組3例），這引發了對FDA報告準確性的質疑。BMJ還發現了研究中心級別的記錄，其中患者死亡日期與FDA數據集中的日期不匹配。

在加拿大，BMJ採訪了蒙特婁大學醫學教授Jean-François Tanguay，他沒有參與PLATO，但表示向FDA報告的內容是不準確的。坦蓋獲得了《英國醫學雜誌》看到的試驗記錄，其中描述了一名PLATO患者的死亡，這名患者「顯然是血管性死亡」。但根據阿斯利康提供給FDA的資料庫，現場調查人員將其歸類為癌症死亡。坦蓋說，這不像晚期癌症死亡。他說，現場調查人員將死亡標記為癌症的想法「相當牽強」。

《英國醫學雜誌》的分析還發現了PLATO這具有里程碑意義的出版物中的遺漏。該論文發表在NEJM上，並報告為意向治療分析，報告了所有隨機患者中905例任何原因的死亡。然而，一份公司內部報告指出，當時有983名患者死亡。雖然在隨訪期後發生了33例死亡，但NEJM的統計仍然遺漏了45例「撤回同意後發現」的死亡。BMJ獲得了一些NEJM未報告死亡的患者的記錄，並要求該雜誌作出回應。

NEJM沒有對這一錯誤提出異議，但表示不確定是否會發布更正。引用國際醫學期刊編輯委員會（ICMJE）的新（但尚未公開）指導方針，NEJM主編Eric Rubin告訴BMJ，「對於舊的手稿，除非對臨床實踐有影響，否則更正不一定合適，」結論是「看來更正這篇15年前的文章不會有任何影響。（目前的ICMJE指南指出：「需要對事實錯誤進行糾正。魯賓補充說：「事實上，FDA使用您[BMJ]提供的數據批准了該藥物。

Serebruany在接受BMJ採訪時表示，科學槓桿將解決PLATO數據完整性問題的希望不大。在他看來，唯一的出路是司法部的重新參與。

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