Peter Gøtzsche 教授對於NEJM發表Remdesivir治療新冠病毒的勁爆分析～
 【30秒重點】
2020/06/03 |
| 2014 coco 倩影 後方那一丸是強強在舔屁股 |
我敬佩的Peter Gøtzsche 教授寫了這篇分析：Gøtzsche-Remdesivir-against-coronavirus-hope-or-hype.pdf
Peter Gøtzsche 教授是我非常敬重的學者，他分析一針見血，我信。以下簡要摘出NEJM報告的重點給內行人參考（英中對照; google翻譯，我改了一點語句，通順一點）：
The trial reported a median recovery time of 11 days on drug and 15 days on placebo. (p < 0.001).
該試驗報告說，藥物作用下病人的恢復（中位; median）時間為11天，而安慰劑為15天。P< 0.001
The Kaplan-Meier estimates of mortality by 14 days were 7.1% with remdesivir and 11.9% with placebo (hazard ratio for death, 0.70; 95% CI 0.47 to 1.04). This difference is not statistically significant.
Kaplan-Meier分析，remdesivir治療14天的死亡率為7.1％，安慰劑為11.9％（死亡風險比為0.70； 95％CI為0.47-1.04），統計上無顯著差異。
Clinical improvement, which was 21 days (95% CI 13 to 28) vs 23 days (95% CI 15 to 28), a difference of two days, which was not statistically significant.
臨床改善為藥物組21天（95％CI為13至28）與安慰劑組23天（95％CI為15至28），相差兩天，統計上無顯著差異。。
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以下是 Peter Gøtzsche 教授的分析：
The authors also failed to mention that, “Viral load decreased over time similarly in both groups.” I wonder how an antiviral can work if it does not decrease viral load? Viral load was not measured in the NEJM trial.
作者並未提及 “兩組病人的病毒量都隨時間的推移而減少”。我好奇，若抗病毒藥物無法降低病毒量，那麼這藥還有用嗎？發表在NEJM的試驗中並未測量病毒量。
We don’t know if remdesivir reduces mortality. It will be interesting to see the 28-day results and the results of other trials.
我們不知道remdesivir是否可降低死亡率。若能看28天的結果以及其他試驗結果，應該會很有趣。
When an overall result is not statistically significant, it is a clear violation of good scientific practice to fish for subgroup results that tell a better story. But this is what the two Danish professors did.
若總體結果在統計上並無顯著差異，卻以瞎釣魚的方式從次分析中獲取更好看的結果，這種手段明顯違反了真科學該有的做法。但，這就是兩位丹麥教授（發表NEJM試驗文章的作者）所做的。
What is important is that the trial statisticians tested if
the primary outcome was different in the various patient categories, those who did not need oxygen, those who needed oxygen, those who needed noninvasive ventilation, and those who needed invasive mechanical ventilation or extracorporeal membrane oxygenation (the most severely ill patients). There was no difference, which makes it even worse that the two Danish professors embarked on a fishing expedition in the data focusing on only 23 deaths in subgroup 5 out of a total of 86 deaths.
The seemingly “better effect” in subgroup 5 in a trial that did not find an effect should be dismissed, as it is likely just a chance finding.
重要的是，試驗中統計人員嘗試了不同患者分類對於主要測量結果的差異。分析不需氧氣vs需氧氣的、需非侵入性 vs 需侵入性輔助呼吸、以及需要體外膜氧合（病情最嚴重的患者）vs 不需體外膜氧合的患者，嘗試找出不同分類對於主要結果是否有所差異。這些分析都發現兩者沒有差異，這讓兩位丹麥教授特別針對第5組的23例死亡（總共86例死亡）的「數據釣魚」更顯得糟糕。
這第5組中看似 “較佳的效果” 的分析應該被撤回，因為這可能只是意外的發現而已（按：不是實際狀況）。
按：「數據釣魚」是指研究人員從試驗中原先設計好想觀察的主要指標（例如減少死亡率）並未發現藥物效果有顯著差異，於是換個角度，將所有數據拿來亂槍打鳥、任意分析（拆解病人年紀/屬性/嚴重度、調整臨床/統計/生活品質指標...），期望從死亡率以外找到一個未必重要的阿貓阿狗指標，來作為說明藥物有效的一個說詞。於是，分析來分析去，終於釣出「啥啥」指標有統計差異。有了這發現，整個劇情重寫，研究人員終於可以對外宣稱藥物對「啥啥」指標有效。經過媒體亂報，整個故事就變成「藥物有效」了。這是臨床試驗研究人員的慣用手法，只挑漂亮的來推銷（selective outcome reporting）。
Jens Lundgren: “When I saw these data … it is totally insane … we need to start early against corona… if the drug remdesivir is given at the right time … to the group that needs oxygen … when the patients
start getting pneumonia but before they are transferred to intensive care … it can reduce corona mortality by about 80 per cent.”
詹斯·倫格倫（Jens Lundgren; NEJM報告作者）：“當我看到這些數據時……簡直太瘋狂了……我們需要儘早開始新冠療法……若在適當時間給予remdesivir治療……給需要氧氣的人……當患者開始得了肺炎但在他們被轉移到重症監護室之前……可以讓新冠病毒的死亡率降低約80％。”
Thomas Benfield: ”This is fantastic news. So far, the medical discovery of the year, in all fields …remdesivir should reach everyone … the results are totally unbelievable.”
托馬斯·本菲爾德（Thomas Benfield）：“這真是個好消息。到目前為止，年度的醫學發現，在各個領域…… remdesivir 應該普及到每個人……結果完全令人難以置信。”
Benfield had received grants and personal fees from Gilead; “unrestricted grants” from Pfizer, Novo Nordisk Foundation, Simonsen Foundation and GSK; personal fees from GSK, Pfizer, Boehringer Ingelheim and MSD; and grants from the Lundbeck Foundation.
Benfield從Gilead藥廠那裡獲得了資金和個人費用；從輝瑞，諾和諾德基金會、西蒙森基金會和葛蘭素史克獲得“無上限的資金”； GSK，輝瑞，勃林格殷格翰和MSD則提供個人費用；以及倫貝克基金會的資金。
Six other authors also declared having received grants or personal fees from Gilead, and one was even an employee of Gilead.
另外六位作者也從吉利德（Gilead）藥廠獲得資金或個人費用，其中一位作者甚至是吉利德（Gilead）的員工。
The mortality results from the Chinese trial: “28-day mortality was similar between the two groups (22 [14%] died in the remdesivir group vs 10 (13%) in the placebo group; difference 1·1% [95% CI -8·1 to 10·3]).”
不管NEJM報告吧，中國那邊的臨床試驗是怎樣？他們得出的死亡率結果為：「兩組的28天死亡率相似（瑞德昔韋組死亡22例，安慰劑組10例（13％）；差異為1·1％，[95％CI 8·1至10·3]）。」
We don’t know what the true value of remdesivir is, and there might be better and much cheaper options for treating coronavirus.
我們不知道remdesivir的真正價值是什麼。對於新冠病毒，可能有更好和更便宜的選擇。
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看完Peter Gøtzsche 教授的分析，有幾句感想。想來想去，乾脆舉一個例子，簡單明瞭。NEJM發表的remdesivir臨床試驗報告，有點像是一個病人去XX醫院看病，醫院說好免費治療他，也給了他一筆錢，但病人得寫出一份報告來推薦這家醫院的好。
於是乎，病人開始著手寫。問題是，好產品根本不需要推薦，自會口耳相傳。而事實上這家醫院沒啥出色表現，那麼，病人的報告該怎樣寫才老實呢？
病人認真地找來找去，從好醫院該具備的，例如掛號及交通方便、候診時間、醫德、開刀技術、護士態度、病人隱私、檢查排隊時間、動線、領藥速度、等候時間、出院手續、照明、公共安全、警衛素質等等指標，一路看下去...唉啊，都不怎樣啊。病人知道，只要他一寫出來，很快就會被抓包，說是騙人的假報告。
好吧，病人只好上窮碧落下黃泉，將醫院從頭至腳翻了個透徹，哇！終於找到了！還真有！！醫院唯一棒的地方是商店街的早餐咖啡好喝！
於是病人放心對外宣稱「這家醫院好棒！」
我將Peter教授的分析講給專門從事療效研究、少數懂得 network meta analysis 實物操作的博士太太聽。聽完後她說，如果讓我來評估「偏差風險」（risk of bias)，我至少會在「選擇性報告結果（selective reporting)」及「其它偏差（other bias)」這兩個面向（domains）評為「高偏差風險」。她也說，這報告讓我看到 Cochrane review 在執行技術上的無能為力及侷限，也懷疑自己長期以來的工作對於提升人民健康有多少實際價值。
我心想，Cochrane 機構劣幣驅逐良幣，將說真話的 Peter Gøtzsche 教授早踢出去了，呵呵。
最後想說，研究人員至少得知道自己做的事情效用往往有限，也沒啥了不起。更重要的，不要將結論一口咬定。至於一般人，只能說不要太相信「專家」、甚至權威醫學期刊，專家（及醫學期刊）都只是訓練有素的狗，在主人（專業的既定架構）的指揮下，該叫的叫，該吼的吼，其言論或報告結論未必反映真相。
只能說，網路時代，多做功課，會多些健康。
再補充一個消息。Gilead藥廠背後擁有股權的一個不神秘的神秘人物，很多人都知道這傢伙。這個人叫做 Donald H. Rumsfeld。他不僅涉足政界，跟軍火商牽連，搞政治時還牽扯藥物及食物的商業活動：
- 1990-1993 是Gilead藥廠的董事會主席（Chairman）。之後加入布希政府，擔任國防部長。打阿富汗（2001）及伊拉克（2003），所謂的反恐戰爭（事後證明所謂伊拉克有大規模生化武器等都是騙局）。
- Tamiflu這個事後證明無效的藥物正是Gilead公司研發，轉授權給羅氏藥廠販賣的。Gilad抽成1/5。
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有這些歷史，你認為Gilead研發的Remdesivir更可能是怎樣的藥物，請自行判斷。
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